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核準(zhǔn)日期：2007年8月31日

　　非諾貝特膠囊(Ⅱ)

　　請(qǐng)仔細(xì)閱讀說(shuō)明書(shū)并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用

　　【藥品名稱(chēng)】

　　通用名稱(chēng)：非諾貝特膠囊(Ⅱ)

　　英文名稱(chēng)：Fenofibrate Capsules(Ⅱ)

　　漢語(yǔ)拼音：Feinuobeite Jiaonang(Ⅱ)

　　【成份】本品主要成份為經(jīng)微粒化的非諾貝特。

　　化學(xué)名稱(chēng)：2-甲基-2[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]丙酸異丙酯。

　　化學(xué)結(jié)構(gòu)式：

　　分子式：C20H21ClO4

　　分子量：360.84

　　【性狀】本品為硬膠囊，內(nèi)容物為白色或類(lèi)白色顆粒或粉末。

　　【適應(yīng)癥】

　　供成人使用

　　用于治療成人飲食控制療法效果不理想的高膽固醇血癥(Ⅱa型)、內(nèi)源性高甘油三酯血癥、單純型(Ⅳ型)和混合型(Ⅱb和Ⅲ)，特別是飲食控制后血中膽固醇仍持續(xù)升高，或是有其他并發(fā)的危險(xiǎn)因素時(shí)。

　　在服用過(guò)程中應(yīng)繼續(xù)控制飲食。

　　目前，尚無(wú)長(zhǎng)期臨床對(duì)照研究證明非諾貝特在動(dòng)脈粥樣硬化并發(fā)癥一級(jí)和二級(jí)預(yù)防方面的有效性。

　　【規(guī)格】0.2g。

　　【用法用量】

　　配合飲食控制，該藥可長(zhǎng)期服用，并應(yīng)定期檢測(cè)療效。

　　口服，本品每日僅需服用一粒，與餐同服。

　　當(dāng)膽固醇水平正常時(shí)，建議減少劑量。

　　【不良反應(yīng)】

　　- 與其他貝特類(lèi)藥物合用時(shí)，有報(bào)道出現(xiàn)過(guò)肌肉功能失調(diào)(彌散性疼痛、觸痛感、肌無(wú)力)和少見(jiàn)的嚴(yán)重的橫紋肌溶解癥。這些不良反應(yīng)在停藥后大多可逆轉(zhuǎn)(詳見(jiàn)警告部分)。

　　- 其他較少發(fā)生，中等程度的不良反應(yīng)也有報(bào)道：

　　*胃或腸道消化功能失調(diào)，如消化不良;

　　*轉(zhuǎn)氨酶升高(詳見(jiàn)注意事項(xiàng)部分);

　　*有報(bào)道偶見(jiàn)過(guò)敏性皮膚反應(yīng)，如皮疹、瘙癢、蕁麻疹、或光敏作用。在一些病例中即使停藥幾個(gè)月，當(dāng)皮膚暴露與陽(yáng)光或人工紫外線后，仍會(huì)出現(xiàn)紅斑、丘疹、花斑疹和濕疹。

　　目前尚無(wú)長(zhǎng)期對(duì)比研究對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行全面評(píng)估，尤其是患膽結(jié)石的危險(xiǎn)性。

　　【禁忌】

　　在下列情況下，此藥物禁止使用：

　　*對(duì)非諾貝特過(guò)敏者禁用;

　　*肝功能不全者;

　　*腎功能不全者(詳見(jiàn)警告部分);

　　*已知在療效過(guò)程中使用非諾貝特或與之結(jié)構(gòu)相似的藥物，尤其是酮洛芬時(shí)，會(huì)出現(xiàn)光毒性或光敏反應(yīng);

　　*與其他貝特類(lèi)藥物合用(詳見(jiàn)藥物相互作用部分);

　　*兒童禁用;

　　該藥通常不建議與HMG-COA還原酶抑制劑聯(lián)合使用(詳見(jiàn)藥物相互作用部分)，在哺乳期也不應(yīng)使用(詳見(jiàn)孕期及哺乳期部分)。

　　【注意事項(xiàng)】

　　警告

　　已有報(bào)道貝特類(lèi)藥物可引起與肌肉有關(guān)的不良反應(yīng)，包括較少發(fā)生的橫紋肌溶解。這種情況常發(fā)生在地血漿白蛋白時(shí)。在任何病人中出現(xiàn)與肌肉有關(guān)的病癥都應(yīng)考慮，包括彌散性肌肉痛，肌肉觸痛，以及肌源性CPK大量增加(超過(guò)正常濃度5倍以上)，在此種情況下，應(yīng)立即停止用藥。

　　另外，發(fā)生肌肉不良反應(yīng)的危險(xiǎn)性在與HMG-COA還原酶抑制劑或其他貝特類(lèi)藥物合用后增加(詳見(jiàn)藥物相互作用部分)。

　　由于由于處方中乳糖的存在，此藥物禁用于患有先天性半乳糖癥，葡萄糖或半乳糖吸收障礙綜合癥，或乳糖酶缺乏癥患者。

　　使用注意事項(xiàng)：

　　*如果再服用幾個(gè)月(3~6個(gè)月)后，血脂未得到有效改善，應(yīng)考慮補(bǔ)充治療或采用其他方法治療。

　　*一些病人可出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，通常為一過(guò)性的。就目前所知，這些似乎表明：在治療的最初12個(gè)月，每隔3個(gè)月全面檢查轉(zhuǎn)氨酶濃度;當(dāng)ASAT和ALAT升高至正常水平的3倍以上時(shí)，應(yīng)停止治療。

　　*在與口服抗凝劑合用時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)凝血酶原的濃度，以INR表示(詳見(jiàn)藥物相互作用部分)。

　　【孕婦及哺乳期婦女用藥】

　　孕期：

　　*動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果顯示未見(jiàn)有致畸作用。

　　*到目前為止，臨床尚未出現(xiàn)致畸和胚胎毒性，但對(duì)孕期使用非諾貝特的跟蹤不足以排除任何危險(xiǎn)，故一般孕婦應(yīng)禁用。

　　貝特類(lèi)藥物不用于孕婦，但通過(guò)飲食控制不能有效降低高甘油三酯(>10g/L)而增加母體患急性胰腺炎危險(xiǎn)的情況除外。

　　哺乳期：

　　目前尚無(wú)非諾貝特可進(jìn)入母體的資料。但在哺乳期禁用。

　　【兒童用藥】?jī)和谩?/p>

　　【老年用藥】推薦使用普通成人劑量，如有腎功能損害可以減少劑量。

　　【藥物相互作用】

　　禁止與以下藥物合并使用

　　其他貝特類(lèi)藥物：增加不良反應(yīng)如橫紋肌溶解癥和兩種分子間的藥物拮抗作用的發(fā)生率。

　　不建議合并使用的藥物

　　HMG-COA還原酶抑制劑：增加肌肉不良反應(yīng)如橫紋肌溶解癥的發(fā)生率。

　　謹(jǐn)慎合用的藥物

　　口服抗凝劑：與口服抗凝劑合用后，增加出血的危險(xiǎn)性(由于他們與血漿蛋白發(fā)生了置換反應(yīng))。對(duì)INR進(jìn)行更頻繁的檢查和監(jiān)控，在用非諾貝特治療期間和停藥8天后，調(diào)節(jié)口服抗凝劑的劑量。

　　【藥物過(guò)量】對(duì)癥治療。

　　【臨床試驗(yàn)】

　　本品的生物利用度試驗(yàn)以18名健康志愿者按體重配對(duì)、隨即交叉口服試驗(yàn)制劑非諾貝特膠囊(微粒化)(浙江國(guó)鏡藥業(yè)有限公司生產(chǎn))和參比制劑微粒化非諾貝特膠囊(法國(guó)利福博尼公司產(chǎn)品生產(chǎn))，劑間間隔1周，劑量均為200mg。用HPLC法測(cè)定血漿中藥物濃度。經(jīng)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算，結(jié)果表明兩種制劑的動(dòng)力學(xué)參數(shù)相近。以法國(guó)利福博尼公司生產(chǎn)的微粒化非諾貝特膠囊為標(biāo)準(zhǔn)參比制劑，用面積法估算非諾貝特膠囊(微粒化)的相對(duì)生物利用度為103.77±10.56%，生物利用度符合要求。

　　口服非諾貝特膠囊(微粒化)試驗(yàn)制劑和微粒化非諾貝特膠囊參比制劑后的非諾貝特酸ln(Cmax)、ln(AUCo-72)、ln(AUCo-∞)經(jīng)方差分析和雙向單側(cè)t檢驗(yàn)表明兩種制劑的口服生物利用度具有生物等效性。方差分析表明兩種制劑在個(gè)體間的差異有顯著意義，提示臨床用藥要注意個(gè)體化。口服非諾貝特兩種制劑200mg后，受試者耐受性好，無(wú)不適主訴。

　　【藥理毒理】

　　藥理作用

　　本品為一種新型制劑，含有200mg高生物利用度非諾貝特。非諾貝特可降低血清膽固醇20~25%，降低甘油三酯40~50%。

　　*膽固醇的降低是通過(guò)降低低密度動(dòng)脈粥樣化成分(VLDL和LDL)，并通過(guò)降低總膽固醇/HDL膽固醇比率取得的(改比率在動(dòng)脈粥樣化高脂血癥中升高)，從而改善了血漿中膽固醇的分布。

　　*高膽固醇和動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系，以及動(dòng)脈硬化與冠狀動(dòng)脈疾病的關(guān)系已得到證實(shí)。低水平的HDL可增加冠狀動(dòng)脈疾病危險(xiǎn)。甘油三酯升高可增加心血管疾病危險(xiǎn)。但還不能確定這種關(guān)系是獨(dú)立存在的。

　　*通過(guò)有效延長(zhǎng)治療期(顯著降低膽固醇)，血管外膽固醇的沉積(腱和結(jié)節(jié)黃瘤)能夠有明顯的消退，甚至完全消除。

　　*在高脂血癥病人中非諾貝特有利尿酸的作用，可是血漿中尿酸平均降低25%。

　　*非諾貝特治療增加apoA1、降低apoB，從而改善apoA1/apoB比率，該比值被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣化的標(biāo)志。

　　*動(dòng)物研究和人體臨床研究表明，被諾貝特具有抗血小板凝劑作用，該作用是通過(guò)降低ADP、花生四烯酸和腎上腺素所致的凝集反應(yīng)而實(shí)現(xiàn)的。

　　*非諾貝特通過(guò)激活PPARα(過(guò)氧化物酶增殖體激活受體α)，激活脂解酶和減少載脂蛋白CIII合成，使血漿中脂肪降解和甘油三酯清除明顯增加。

　　毒理研究：

　　在使用劑量超過(guò)45mg/Kg時(shí)發(fā)現(xiàn)了小鼠和大鼠肝臟的腫瘤和/或肝細(xì)胞癌，在此劑量下同樣發(fā)現(xiàn)大鼠胰腺腺泡細(xì)胞瘤和腺癌，在長(zhǎng)期應(yīng)用60mg/Kg的大鼠睪丸發(fā)現(xiàn)了間質(zhì)細(xì)胞瘤。致癌研究結(jié)果顯示，應(yīng)用非諾貝特治療的嚙齒動(dòng)物的腫瘤發(fā)生率分別在3個(gè)器官明顯增加：肝臟(腫瘤和肝細(xì)胞癌)、胰腺(胰腺腺泡細(xì)胞瘤和腺癌)和睪丸(間質(zhì)細(xì)胞瘤)。

　　大鼠和小鼠的毒性研究結(jié)果顯示：過(guò)度的過(guò)氧化氫酶刺激會(huì)引起毒性反應(yīng)出現(xiàn)。這種變化僅在小嚙齒動(dòng)物出現(xiàn)，其他動(dòng)物標(biāo)本中尚未發(fā)現(xiàn)。且與人類(lèi)的治療無(wú)相關(guān)性。

　　下列實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)非諾貝特?zé)o潛在的致突變作用：艾姆斯試驗(yàn)(Ames test)、小鼠淋巴組織瘤實(shí)驗(yàn)、染色體畸變實(shí)驗(yàn)以及不定期的DNA合成實(shí)驗(yàn)等。

　　生殖研究表明：非諾貝特?zé)o致畸作用，但當(dāng)使用孕婦毒性劑量時(shí)，在大鼠和兔子可以引起某些胚胎毒性。當(dāng)大鼠使用劑量為75mg/Kg/天以上時(shí)，會(huì)出現(xiàn)延遲分娩和減少出生后存活率。

　　【藥代動(dòng)力學(xué)】

　　本品為微粒化制劑，與非諾貝特常規(guī)制劑相比，具有高的生物利用度。

　　非諾貝特在血漿中未發(fā)現(xiàn)原型存在，主要代謝產(chǎn)物為非諾貝特酸。

　　通常服用后5小時(shí)可達(dá)到最大血漿濃度。

　　同一病人連續(xù)治療，其血藥濃度水平是穩(wěn)定的。若本品與餐同服，可增加吸收。

　　非諾貝特酸與血漿白蛋白結(jié)合緊密，可從蛋白結(jié)合部位取代維生素K拮抗劑，加強(qiáng)抗凝效果。(詳見(jiàn)藥物相互作用部分)

　　非諾貝特酸在血液中消除半衰期約為20小時(shí)。

　　該藥主要從尿中排泄，幾乎所有代謝產(chǎn)物在6天內(nèi)從體內(nèi)排除。

　　非諾貝特主要以非諾貝特酸的形式消除，還有以其葡糖醛酸衍生物。

　　單劑量和多劑量給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，非諾貝特?zé)o蓄積效應(yīng)。血液透析不會(huì)消除非諾貝特酸。

　　【貯藏】遮光，密封保存。

　　【包裝】鋁塑泡罩包裝，12粒/盒。

　　【有效期】36個(gè)月。